特异T细胞新生抗原的鉴定
发布时间:2023.06.13 新闻来源: 浏览次数:
突变产生的癌症新抗原会引发肿瘤特异的T细胞应答,这在很大程度上提升了癌症免疫疗法的病人获益,因而提升新生抗原响应T细胞的数量或提高其活性成为人们关心的热点问题。由于新生抗原具有病人特异性,长久以来,单个病人中T细胞识别的新生抗原的鉴定一直是个挑战。以往的方法将抗原鉴定局限在特定的HLA基因型中,忽略了新生抗原图谱的广泛性。相较于CD8+ T细胞,同样在免疫治疗中十分重要的CD4+ T细胞被研究的很少,因此,开发一个HLA无偏倚的用于鉴定单个病人中T细胞识别新生抗原的工具十分重要。 首先在已知的TCR特异新生抗原(TCR #53, TCRs DMF4 & DMF5)中验证了方法的可行性和灵敏度。其设计的包含4,764小基因的模型抗原文库在进行一系列的条件优化后,能够满足对所有人类高突变负荷肿瘤的完整突变谱进行筛选。作者将表达DMF4,DMF5或1D3 TCR的不同T细胞混合在一起并对其进行分析,发现可以可靠地鉴定出特异的抗原表位。至此,文章提出的遗传筛选方法在发现MHC I型新生抗原上的有效性得到证明,且这一技术可用于区分TCR-pMHC相互作用的活性高低,也适用于不同克隆的T细胞群体。类似地,作者衡量了HANSolo在发现被CD4+ T细胞识别的MHC II型新生抗原上的适用性。相较于已存在的遗传筛选技术,HANSolo能够识别个体中任何类型等位基因限定的T细胞抗原表位,其实用性在对应的实验中均得到验证,通过对同一病人肿瘤浸润淋巴细胞新生抗原反应性的分析,作者发现HANSolo在挖掘新生抗原上具有优势。 接下来,作者评估了系统应用于癌症患者新生抗原发现的价值,他们鉴定了黑色素瘤中的肿瘤突变并构建了一个含有2,562个小基因的病人突变组文库,对CD4+和CD8+肿瘤浸润T细胞进行筛选,分别发现了6个潜在的CD8+ T细胞识别的新抗原和1个CD4+ T细胞识别的新抗原,其中5个抗原表位的识别得到了验证。与之前模型抗原筛选观察到的一致,抗原表位删除的水平与病人T细胞产生干扰素γ的能力相关。在非小细胞肺癌中,作者也检测到了响应新生抗原的CD8+ T细胞。 本文共分
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